Aktuální léčebné možnosti hemofilie A a B v rámci ČR

Léčba těžších forem hemofilie A a B dosud znamenala častou intravenózní aplikaci chybějícího koagulačního faktoru. Nově se naše možnosti rozšiřují o faktory s prodlouženým poločasem účinku a v případě hemofilie A i o zcela přelomovou nesubstituční léčbu humanizovanou bispecifickou monoklonální protilátkou emicizumabem.

Hemofilie A (HA) a hemofilie B (HB) je relativně vzácná vrozená porucha krevní srážlivosti s gonozomálně (X chromozom) recesivní dědičností. Podstatou onemocnění je buď žádná, nebo nedostatečná tvorba koagulačního faktoru VIII (FVIII) nebo faktoru IX (FIX), které jsou kriticky důležité pro generaci trombinu a tvorbu krevní sraženiny. Postižení jedinci mužského pohlaví (ženy jsou přenašečky) trpí opakovaným bolestivým krvácením vznikajícím spontánně nebo vyvolaným minimálním inzultem – nejčastěji krvácejí do kloubů a svalů, život ohrožující je krvácení do CNS či z trávicího traktu. Tíže krvácení obvykle koreluje s vlastní zbytkovou aktivitou postiženého koagulačního faktoru a podle její hodnoty rozlišujeme těžkou formu HA/HB (aktivita FVIII/FIX < 1 %), středně těžkou formu (aktivita FVIII/FIX je 1–5 %) a lehkou formu (aktivita FVIII/FIX je 5–40 %). V důsledku opakovaných kloubních krvácení často dochází k rozvoji těžké hemofilické artropatie a invalidizaci pacienta. Bezpečná substituční léčba koncentráty FVIII/FIX, aplikovaná co nejdříve při krvácení nebo ideálně preventivně k zabránění vzniku krvácení, podstatně zlepšila kvalitu života mnoha našim pacientům, mladším z nich umožnila vést i téměř normální život.

Nejzávažnější komplikací léčby hemofilie je vznik inhibitoru – neutralizující protilátky proti podávanému substitučnímu FVIII/FIX, k čemuž dochází asi u 25–30 % pacientů s těžkou HA a u 4–5 % pacientů s HB. Neefektivnost konvenčních preparátů s FVIII/FIX u většiny hemofiliků s inhibitorem vede k jejich zvýšené morbiditě i mortalitě i přes intenzivní léčbu tzv. bypassovými preparáty a imunotoleranční léčbu. Naštěstí i v této oblasti medicíny se naše možnosti rychle mění.

Současné léčebné možnosti

V současné době dochází k nebývalému rozšíření možností v léčbě hemofilie. Stále dominuje léčba substituční, založená na intravenózní aplikaci chybějícího koagulačního faktoru. Za zlatý standard u dětí i dospělých s těžkou formou onemocnění je považována aplikace profylaktická s cílem předcházet zejména kloubním a život ohrožujícím krvácením. U osob s lehčí formou onemocnění nebo u pacientů, u kterých z různých důvodů profylaktickou léčbu nelze zavést, jsou faktory aplikovány v režimu on demand – podle potřeby, tedy obvykle až při vzniku krvácení. Kromě koncentrátů FVIII a FIX plazmatického původu máme k dispozici stále narůstající spektrum faktorů vyrobených rekombinantní technologií. Biologický poločas eliminace (dále jen poločas) standardních koncentrátů FVIII se pohybuje s individuální variací kolem 10–12 hodin, u FIX kolem 18 hodin. V rámci profylaktického režimu u dospělých pacientů s HA je nejčastěji používáno schéma aplikace faktorů 2–3× týdně a 2× týdně u pacientů s HB. U dosud neléčených dětí (previously untreated patients, PUPs) se obvykle zahajuje léčba dávkou 25–50 IU/kg hmotnosti podávanou 1× týdně a následně podle počtu krvácení se dávkování postupně zvyšuje až ke standardnímu protokolu 3× týdně. V současné době jsou preferovány rekombinantní faktory (rF) tzv. 3. generace. Jsou vyrobeny bez přidání jakéhokoliv exogenního lidského či zvířecího proteinu během celého procesu produkce a tudíž považovány za bezpečnější stran eventuálního přenosu infekčních agens, bohužel stále u nich existuje riziko vzniku inhibitoru FVIII, FIX. Jednotlivé preparáty s rFVIII se liší zejména původem buněčné linie a přítomností, zkrácením či úplným chyběním části molekuly FVIII zvané B-doména, což nemá významný vliv na prokoagulační účinek FVIII. Jako preparát 4. generace je někdy označován Simoktocog alfa (Nuwiq), který je produkován na lidské embryonální buněčné linii HEK (human embryonic kidney cell, ledvinové buňky lidských embryí). Faktor VIII v tomto preparátu má již plně lidskou posttranslační modifikaci, proto je u něj předpokládána snížená imunogenicita.

Na základě studií víme, že primární profylaxe (profylaxe zahájená nejpozději po objevení se první krvácivé epizody nebo do ukončení druhého roku života) je velmi efektivní postup pro minimalizaci kloubních postižení a významný vliv má i profylaxe sekundární (zahájena později než profylaxe primární). Adherence pacientů (či jejich rodinných příslušníků) k časté intravenózní aplikaci není v mnoha případech optimální a vede k vynechávání léčby. Častým problémem je i obtížné či nemožné zajištění periferního intravenózního přístupu někdy i s nutností zajištění centrálního žilního vstupu. V posledních letech se do klinické praxe dostávají i rekombinantní substituční faktory s různě vylepšenými farmakokinetickými profily.

Faktory s prodlouženým poločasem účinku – EHL

Nejnovější možností léčby jsou faktory s prodlouženým účinkem, jejichž biologický poločas eliminace je zhruba 1,5× delší ve srovnání s poločasem standardního srovnávacího rekombinantního preparátu pro léčbu hemofilie A a 3–6× delší než poločas preparátů pro léčbu hemofilie B. Tyto produkty jsou nazývány EHL (z anglického extended half-life, prodloužený poločas). Primárním cílem vývoje těchto léčiv bylo zvýšit adherenci k léčbě u pacientů léčených profylakticky snížením frekvence intravenózní aplikace faktorů a tím dále snížit počet zejména kloubních krvácení. U hodně aktivních pacientů nebo u pacientů s častým kloubním krvácením může být pomocí EHL dosaženo i vyšší „through level“ (nejnižší hladiny faktoru) a s tím spojené minimalizace rizika průlomových krvácení. Dosažení vyšší minimální aktivity faktoru bude ale obvykle spojeno s častější frekvencí intravenózní aplikace.

K prodloužení eliminačního poločasu faktorů je používáno několik strategií. PEGylace, kdy se k vlastnímu účinnému léčivu naváží polymery polyetylénglykolu (PEG), což vede k jeho ochraně před proteolytickou degradací a snížení clearance z oběhu. Fúze, při které se koagulační protein sloučí s proteinem s mnohem delším eliminačním poločasem – s Fc fragmentem lidského imunoglobulinu G1 (IgG1) nebo s rekombinantním lidským albuminem. Vazba Fc fragmentu a albuminu na neonatální Fc receptor (FcRn) vede k ochraně endocytovaných fúzních proteinů před lysozomální degradací a k jejich recyklaci zpět do oběhu a tím k prodloužení jejich eliminačního poločasu. V krevním oběhu je FVIII stabilizován von Willebrandovým faktorem (vWF), jehož clearance limituje poločas eliminace fúzního rFVIII. I na tomto poli se, i když zatím jen v rámci výzkumu a klinických studií, pracuje.

V České republice je aktuálně dostupných několik EHL preparátů s rFVIII: rFVIII-Fc bez B-domény Elocta – určená k léčbě všech věkových skupin, PEG-rFVIII s navázaným 20 kDa PEG-Adynovi, který lze indikovat u pacientů od 12 let. U většiny pacientů se v klinických studiích podařilo snížit frekvenci intravenózních aplikací o jednu infuzi týdně. Mírně prodloužený poločas má i nový rFVIII-SC (single chain) Afstyla s dvojnásobně zvýšenou afinitou k vWF, který stabilizuje a chrání FVIII před degradací, nenaplňuje ale definici EHL navrženou v recentní publikaci J.Mahlangu et al. (Haemophilia 2018), obsahující mimo jiné požadavek na prodloužení poměru poločasu minimálně na 1,3násobek a více. Pro léčbu hemofilie B jsou pro všechny věkové skupiny indikovány EHL-FIX: rFIX-Fc Alprolix a rFIX-FP (fúzní protein rFIX s albuminem) Idelvion (pacienti v ČR léčeni ve studii, je registrován, ale nemá stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění). Aplikační interval v profylaktické léčbě je u EHL-FIX podle použité dávky a individuální farmakokinetiky jednou za 5–7 dní, případně u dobře kontrolovaných pacientů při použití vyšší dávky i jednou za 10–14 dní, což už znamená daleko vyšší komfort léčby pro pacienty s HB.

Obecně je zapotřebí u všech používaných EHL preparátů ve zvýšené míře používat individualizovaný přístup a dávku a aplikační interval upravovat podle potřeb a získaných farmakokinetických hodnot jednotlivých pacientů.

Nesubstituční terapie – bispecifická protilátka

Zcela nový přístup k léčbě hemofilie A nejen ve způsobu a frekvenci aplikace, ale i v samotné filozofii léčby přináší humanizovaná bispecifická monoklonální protilátka (IgG4) emicizumab (Hemlibra). Tato protilátka nahrazuje funkci chybějícího aktivovaného FVIII tak, že přemosťuje FIXa a FX. Přípravek je indikován k rutinní profylaxi krvácivých epizod u pacientů s hemofilií A s inhibitorem FVIII a nově i u pacientů s těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII všech věkových kategorií (pro pacienty bez inhibitoru zatím není stanovena úhrada ze zdravotního pojištění). Po úvodní nasycovací dávce aplikované 1× týdně čtyři po sobě jdoucí týdny lze pokračovat podle indikace lékaře v udržovací dávce v režimu podávání 1× týdně, 1× za 14 dní nebo 1× za čtyři týdny (přičemž celková měsíční dávka v mg/kg hmotnosti je stejná, eliminační poločas má 4–5 týdnů). Aplikace je formou pro pacienty výrazně jednodušší subkutánní injekce. Dramatický pokles krvácení při profylaxi emicizumabem u pacientů s HA s inhibitorem FVIII ukázaly výsledky studie HAVEN 1 – ve skupině profylakticky léčené emicizumabem bylo ABR (přepočtená roční míra krvácení, vyjádřená v mediánu) 2,9 versus 23,3 u pacientů s HA s inhibitorem FVIII bez profylaktické léčby (snížení o 87 %). Celkem 63 % pacientů v profylaktické skupině s emicizumabem neprodělalo žádné léčené krvácení. U pacientů, kteří již měli profylaxi bypassovými preparáty (podle záznamů v NIS – neintervenční studii) a následně byli převedeni na profylaxi emicizumabem, došlo rovněž k významnému snížení ABR z 15,7 na 3,3 (o 79 %). Ve studii HAVEN 4 pro dospělé a děti od 12 let s HA s inhibitorem nebo bez inhibitoru FVIII léčené emicizumabem profylakticky 1× za čtyři týdny vykázalo 56 % účastníků 0 léčených krvácení a 90 % účastníků 3 a méně léčených krvácení.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích s emicizumabem byly čtyři trombotické mikroangiopatie (TMA) vždy v souvislosti se současným podáváním bypassového preparátu aktivovaného koncentrátu protrombinového komplexu (aPCC, Feiba) u pacientů s inhibitorem FVIII v dávkách > 100 U/kg/24 hodin po dobu 24 hodin a déle. Toto zjištění vedlo k doporučení pokud možno vyhnout se současné aplikaci aPCC při léčbě emicizumabem a pokud nelze jinak, první dávka nesmí překročit 50 U/kg a maximální denní dávka 100 U/kg, pacienty je nutno pečlivě monitorovat sledovat stran možného rozvoje TMA. U pacientů na profylaxi emicizumabem a současné aplikaci aPCC musí být sledován i možný vznik trombembolismu zejména v přítomnosti kardiovaskulárního rizika. V klinických studiích s emicizumabem nebyly zjištěny žádné případy TMA ani trombotické příhody při současném použití jiného bypassového preparátu – aktivovaného rekombinantního humánního FVII (rFVIIa, Novoseven). V České republice je aktuálně k 1. 6. 2019 léčeno emicizumabem 6 pacientů (5 pacientů mladších 18 let, 1 dospělý).

Aktuálně jsme svědky nebývalého pokroku v léčbě hemofilie a další vývoj pokračuje směrem k delšímu prodlužování eliminačního poločasu faktorů, jednodušší subkutánní cestě aplikace, k rebalanci hemostázy, kdy nedostatek koagulačních faktorů je „vyvažován“ snižováním přirozených inhibitorů koagulace (antitrombinu, inhibitoru cesty tkáňového faktoru – TFPI, proteinu C, proteinu S) a v neposlední řadě stále větším úspěchům na poli genové terapie zejména u hemofilie B. I přes velké nadšení z nových možností léčby zůstává na místě určitá obezřetnost k dlouhodobé bezpečnosti nových léků a jejich skutečnému vlivu na kvalitu života našich pacientů. Až čas a výsledky pacientů odléčených v reálném životě mimo časově a počty účastníků omezené studie ukážou, které ze stávajících nebo v blízké době přicházejících preparátů budou pro naše pacienty významným přínosem.

MUDr. Radomíra Hrdličková

Krevní centrum a Klinika hematoonkologie FN Ostrava