Antiemetická terapie u onkologických pacientů

Ilustrační foto. Zdroj: Pixabay

Nevolnost a zvracení patří mezi časté komplikace protinádorové terapie. Nejedná se však vždy o nežádoucí účinky pouze cytotoxicky působících léčiv, ale např. i radiační terapie. Tyto komplikace významně snižují kvalitu života nemocného a mohou zásadním způsobem negativně ovlivnit i jeho onkologickou léčbu. V současnosti máme k dispozici pestrou paletu účinných antiemeticky působících léčiv, která je možno pacientovi podat v rámci nejen terapie, ale i profylaxe nauzey a zvracení.

Nevolnost a zvracení

Zvracení (emeze), jemuž obvykle předchází nevolnost (nauzea), je obranným reflexem, jenž napomáhá tělu zbavit se toxických látek, mj. i cytostaticky působících léčiv. Tyto látky ovlivňují chemorecepční spouštěcí zónu uloženou v area postrema na spodině IV. komory mozkové. Samotné centrum zvracení je pak uloženo za hematoencefalickou bariérou v prodloužené míše.

Významnou roli v patofyziologii emeze sehrávají různé mediátory, které, po obsazení příslušného receptoru, vedou k rozvoji zvracení. Mezi tyto receptory patří zejména dopaminergní receptory D2, serotoninové receptory 5-HT3, neurokininové  receptory NK1 a histaminové receptory H1. Není možno opomenout ani další podtypy serotoninových receptorů, dále muskarinové receptory M1 a receptory GABAergní a opioidní. Právě na úrovni těchto receptorů působí antiemetika používaná v klinické praxi.

Nevolnost a zvracení mohou být symptomy samotného onkologického onemocnění, přidružených nemocí, či nežádoucím účinkem nejen protinádorové léčby. Po jejich primární příčině je proto vždy třeba pátrat a léčit ji.

Emetogenní nežádoucí účinky onkologické léčby

Přesto, že je vždy při volbě konkrétní onkologické léčby hledán odůvodněný poměr mezi přínosem a možným rizikem, je tento typ terapie spojován i s celou řadou možných komplikací, mezi něž patří právě i nevolnost a zvracení. Tyto komplikace významně snižují kvalitu života nemocného a mohou zásadním způsobem negativně ovlivnit i samotnou onkologickou léčbu pacienta.

Nejčastěji jsou tyto komplikace spojovány s terapií cytostatiky, méně často s radioterapií (nejrizikovější je celotělové ozařování, naopak nejméně rizikové je ozařování končetin či prsu), cílenou biologickou terapií či imunoterapií. Není možno opomenout ani vliv vícenásobné medikace (CAVE: terapie opioidy).

Navzdory neúplným znalostem o tom, proč je dané cytostatikum více emetogenní než jiné, či proč některá cytostatiky vyvolávají zvracení později než jiná, jsou podle MASCC/ESMO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/ European Society for Medical Oncology) cytostatika rozdělena, podle svého emetogenního potenciálu, do čtyř hlavních skupin – viz tabulka 1.

Tabulka 1     Emetogenita cytostatik (výběr podle MASCC/ESMO, 2016; aktualizace 2019)

Emetogenita (riziko vzniku zvracení)Cytostatikum
Vysoká (˃90 %)I.V.: karmustin, cisplatina, cyklofosfamid (>1 500 mg/m2), streptozocin, antracykliny + cyklofosfamid; P.O.: hexamethylmelamin, prokarbazin
Střední (30 – 90 %)I.V.: alemtuzumab, antracykliny, azacitidin, karboplatina, cyklofosfamid  (<1 500 mg/m2), cytarabin (>1 000 mg/m2), ifosfamid, irinotecan, oxaliplatina, trabektedin; P.O.: ceritinib, bosutinib, cyklofosfamid, imatinib, temozolomid, vinorelbin
Nízká (10 – 30 %)I.V.: aflibercept, bortezomib, kabazitaxel, cetuximab, cytarabin (≤1 000 mg/m2), docetaxel, eribulin, etoposid, 5- fluorouracil, gemcitabin, ipilimumab, metotrexát, mitomycin, pacliatxel, panitumumab, doxorubicin (pegylát v lysosomální úpravě), pertuzumab, temsirolimus, trastuzumab-emtansin P.O.: afatinib, kapecitabin, dabrafenib, everolimus, etoposid, fludarabin, ibrutinib, pazopanib, lenalidomid
Minimální (˂10 %)I.V.: bevacizumab, bleomycin, busulfan, kladribin, nivolumab, pembrolizumab, rituximab, trastuzumab, vinblastin, vinkristin, vinorelbin P.O.: chlorambucil, erlotinib, gefitinib, hydroxyurea, melfalan, metotrexát, L- fenylalanin, ruxolitinib

I.V. – intravenózní podání; P.O. perorální podání.

O míře emetogenity cytostatické léčby rozhoduje kromě samotného léčiva (případně jejich kombinace) též jeho dávka, léčebný režim a cesta podání. Obecně jsou více těmito nežádoucími účinky ohroženi mladší, úzkostní či malnutriční pacienti, častěji ženy, nebo ti, u nichž nacházíme v anamnéze obdobné potíže, vč. nevolnosti, již před zahájením onkologické léčby. Příčinou nevolnosti a zvracení může být i psychická tenze pacienta, v takovém případě hovoříme o tzv. anticipačním zvracení.

Antiemetika a léčiva s antiemetickým účinkem

Antiemetika potlačují pocit nevolnosti a tlumí zvracení centrálními i periferními mechanismy. Jejich přehled, vč. konkrétních léčiv s antiemetickým účinkem, je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2     Antiemetika a léčiva s antiemetickým účinkem

Farmakoterapeutická skupinaZástupce
Antagonisté receptorů 5-HT3 (setrony)granisetron, ondasetron, palonosetron
Antagonisté receptorů NK1 (pitanty)aprepitant, fosaprepitant, rolapitant, netupitant
Glukokortikoidydexametazon, příp. prednison,  metylprednisolon a hydrokortison
Antagonisté receptorů H1zejm. prometazin
Antagonisté receptorů D2metoklopramid (zejm. u méně emetogenních léčebných režimů); olanzapin (vykazuje afinitu k více typům receptorů vč. 5-HT3, H1 a M1; účinný u pozdní a špatně ovlivnitelné nevolnosti a průlomového zvracení), haloperidol, tietylperazin, chlorpromazin
Benzodiazepinyzejm. alprazolam, klonazepam
Variakonopí pro léčebné použití

Patřičná antiemetická terapie by měla být vždy nedílnou součástí onkologické léčby. Její podání již v profylaxi je významně účinnější než při podání terapeutickém. U vysoce emetogenních režimů může správně zvolená profylaxe snížit emetogenitu cytostatika z původních 90 % až na 30 %. Tento účinek je významně potencován při kombinaci antiemetik z různých farmakoterapeutických skupin léčiv. Například fixní kombinace netupitantu a palonosetronu, jež se v roce 2016, v lékové formě tobolky, objevila na našem trhu, je považována za preventivní antiemetikum nové generace s velmi dobrým klinickým účinkem. Výhodou je i dostupnost antiemetik v různých lékových formách, vč. v ústech dispergovatelných tablet.

Konkrétní antiemetika, resp. jejich kombinace, a jejich dávkování by měly být voleny podle emetogenního potenciálu podávaného cytostatika, rozhodující je i cesta podání antiemetika a fáze terapie. Vhodné kombinace antiemetik, doporučené MASCC/ESMO, jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3     Profylaxe akutního zvracení (podle MASCC/ESMO, 2016; aktualizace 2019)

RizikoAntiemetikum
Vysokéantagonisté receptorů 5-HT3   +   dexametazon   +   antagonisté receptorů NK1   S olanzapinem/BEZ něj
Karboplatinaantagonisté receptorů 5-HT3   +   dexametazon   +   antagonisté receptorů NK1
Středníantagonisté receptorů 5-HT3   +   dexametazon
Nízkéantagonisté receptorů 5-HT3   NEBO   dexametazon   NEBO   antagonisté receptorů D2
Minimálnínení stanovena standardní profylaktická farmakoterapie

Selže-li antiemetická profylaxe, je nutno přistoupit k terapii. Podle doby, kdy dochází k rozvoji zvracení, pak volíme vhodné antiemetikum k zvládnutí nevolnosti či zvracení – viz tabulka 4.

Tabulka 4     Terapie zvracení

Typ zvracení (manifestace)Farmakoterapie
Akutní (0 – 24 hod po zahájení CHT)antagonisté receptorů 5-HT3
Opožděné (2 – 7 dnů po zahájení CHT)glukokortikoidy; antagonisté receptorů NK1; metoklopramid
Anticipační (vzpomínka na předchozí CHT)Benzodiazepiny
Průlomové (recidiva zvracení při zavedené terapii)opakovaně antagonisté receptorů 5-HT3; příp. aprepitant, olanzapin (je-li podáván v kombinaci, pak je, zejm. v profylaxi, účinnější než aprepitant)
Refrakterní (přetrvávající zvracení při neúčinnosti antiemetické terapie)sedace pacienta (prometazin)

CHTchemoterapie.

Nejlépe farmakoterapeuticky ovlivnitelné je zvracení akutní (s jeho rozvojem je nejvíce spojována aktivita na serotoninových 5-HT3a dopaminergních receptorech). Naproti tomu ostatní typy zvracení jsou klasickými antiemetiky hůře ovlivnitelné (na jejich rozvoji se často podílí více mechanismů).

Jsou-li antiemetika podávána v doporučených dávkách a v souladu se současnými doporučeními, jsou dobře snášena a riziko výskytu nežádoucích účinků (bolest hlavy, dyspepsie, škytavka, zácpa, únava či insomnie) je nízké.

Nedílnou součástí prevence i terapie nauzey a emeze jsou též nefarmakologická opatření. Patří mezi ně např. úprava složení, množství a načasování příjmu potravy i tekutin, pohodlné oblečení či dechové cvičení a relaxace.

Závěr

V současnosti máme k dispozici pestrou paletu účinných antiemeticky působících léčiv, která je možno uplatnit nejen v terapii, ale též v profylaxi nevolnosti a zvracení u pacientů prodělávajících onkologickou léčbu. Volba vhodného léčiva ve vhodné lékové formě, načasování jeho podání a poučení pacienta jsou nedílnou podmínkou úspěšného léčebného zásahu zdravotníkem, jenž vede k lepší toleranci léčby pacientem a zlepšení kvality jeho života. Vždy platí, že prevence je účinnější než terapie rozvinutých příznaků!

Literatura u autora

Mgr. Ondřej Šimandl

Ústav farmakologie, 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha