Moderní léčba tromboembolické nemoci

Ilustrační foto, zdroj: Pixabay

Tromboembolická nemoc (TEN) zahrnuje dvě jednotky, které mají společnou patogenezi, a to hlubokou žilní trombózu (HŽT) a plicní embolii (PE). Obě tyto nemoci se mohou vyskytovat samostatně, ale často se vyskytují společně. Podle přítomnosti vyvolávajícího faktoru rozeznáváme TEN provokovanou (charakterizovanou přítomností přechodných vyvolávajících faktorů), TEN idiopatickou a TEN s přetrvávajícím vyvolávajícím faktorem.

Za přechodné vyvolávající faktory TEN jsou považovány: operace, úrazy, imobilizace dolní končetiny, upoutání na lůžko trvající déle než 3 dny, těhotenství a šestinedělí, kombinovaná hormonální antikoncepce, závažné infekční onemocnění. Za slabý vyvolávající faktor bývá považován let letadlem trvající déle než 6 hodin. Nejčastějším přetrvávajícím vyvolávajícím faktorem je zhoubný nádor. Pokud byla TEN vyvolána přechodným faktorem, je ve většině případů možno léčbu po 3 – 6 měsících ukončit, neboť riziko opakování trombózy po vysazení léčby je velmi nízké. U pacientů s idiopatickou TEN nebo TEN s přítomnosti přetrvávajícího vyvolávajícího faktoru je zpravidla nutná dlouhodobá, často celoživotní léčba.

Tradičně je léčba TEN zahajována heparinem, resp. nízkomolekulárním heparinem (LMWH – low molecular weight heparin), s následným převodem na některého z antagonistů vitaminu K (VKA), u nás zastoupených warfarinem. Vzhledem k pomalému nástupu účinku warfarinu je nutný několikadenní souběh podávání LMWH a warfarinu. LMWH je možno vysadit nejdříve 24 hodin po dosažení terapeutické hodnoty INR (international normalized ratio) při Quickově testu. Komplikovaný mechanismus účinku VKA a polymorfismy enzymů uplatňujících se při jejich biodegradaci vedou k velké interindividuální variabilitě citlivosti na warfarin; k dosažení optimálního účinku je třeba podávat různým osobám dávku od 1 mg obden až po 25 mg denně. Kromě toho účinek warfarinu kolísá i v průběhu léčby, neboť je ovlivněn řadou nefarmakologických faktorů i lékových interakcí. Z toho vyplývá nutnost opakovaných kontrol účinnosti antikoagulační léčby warfarinem laboratorním testováním. Nedostatečná intenzita léčby vede ke zvýšenému riziku rekurence trombózy, předávkování je spojeno se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací.

Přímá perorální antikoagulancia a jejich porovnání s klasickou léčbou TEN

V posledních 10 letech se na našem trhu objevila přímá perorální antikoagulancia (DOAC – direct oral anticoagulants), a to přímé inhibitory trombinu zastoupené dabigatranem a přímé inhibitory aktivovaného faktoru X (f.Xa) – xabany –, zastoupené rivaroxabanem, apixabanem a edoxabanem.

Mechanismem účinku DOAC je přímá inhibice specifického koagulačního faktoru – v případě dabigatranu inhibice trombinu a v případě xabanů inhibice f.Xa. Nástup jejich účinku je rychlý; svého maxima dosáhne už za 1,5 – 4 hodiny po požití. Není tedy nutné jejich současné podávání s LMWH, a v případě rivaroxabanu a apixabanu je dokonce na základě dále uvedených studií možno zahájit léčbu pacientů s TEN přímo podáváním DOAC bez předchozí léčby LMWH.

Ve studii RE-COVER byli pacienti po úvodní léčbě LMWH randomizováni k léčbě dabigatranem v dávce 150 mg 2x denně, nebo warfarinem. Nebyly zjištěny rozdíly ve výskytu rekurence trombózy ani ve výskytu velkého krvácení. Ve studiích porovnávajících dabigatran 150 mg 2x denně, warfarin a placebo v extendované léčbě po nejméně 3 měsících antikoagulační léčby byla zjištěna stejná účinnost dabigatranu v porovnání s warfarinem, stejný byl i výskyt velkého krvácení. Pacienti léčení dabigatranem měli méně velkých + klinicky relevantních krvácení a více akutních koronárních příhod. Ve studii porovnávající dabigatran s placebem vedla extendovaná léčba dabigatranem ke snížení rekurence trombózy.

Ve studii EINSTEIN-DVT byli pacienti se symptomatickou HŽT randomizováni k léčbě rivaroxabanem 2x denně 15 mg a po 3 týdnech 1x denně 20 mg, nebo k léčbě enoxaparinem s převodem na warfarin nebo acenokumarol. Obě skupiny se nelišily rizikem rekurence trombózy, velkého krvácení a velkého nebo klinicky relevantního krvácení. Studie EINSTEIN-PE byla plánována stejně, léčeni byli pacienti s PE. Ve skupině léčené rivaroxabanem byl stejný výskyt rekurence trombózy a menší výskyt velkého krvácení.

Ve studii EINSTEIN-CHOICE byli pacienti po předchozí 6 – 12 měsíců trvající antikoagulační léčbě pro TEN randomizováni k pokračující léčbě rivaroxabanem 10 mg denně, 20 mg denně nebo acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 100 mg denně. 60 % pacientů bylo původně léčeno pro provokovanou tromboembolickou příhodu. Léčba rivaroxabanem (v obou dávkách srovnatelně) proti léčbě ASA snížila incidenci rekurence TEN, aniž by došlo ke zvýšení rizika velkého krvácení. Výskyt infarktu myokardu a ischemické CMP byl ve všech skupinách stejně nízký.

Ve studii AMPLIFY byli pacienti s TEN randomizováni k léčbě apixabanem v úvodní dávce 2x denně 10 mg, snížené po týdnu na 2x denně 5 mg, nebo k léčbě enoxaparinem s převodem na warfarin. Rekurence TEN byla v obou skupinách stejná, pacienti léčení apixabanem měli méně velkých krvácení i velkých + klinicky relevantních krvácení.

Ve studii AMPLIFY-EXT byli pacienti po předchozí 6 – 12 měsíců trvající antikoagulační léčbě pro TEN randomizováni k léčbě buď apixabanem v dávce 2x denně 5 mg nebo 2,5 mg, nebo k podávání placeba. Více než 90 % pacientů mělo idiopatickou tromboembolickou příhodu. Léčba oběma dávkami apixabanu vedla proti placebu ke snížení výskytu rekurence trombózy, aniž by došlo ke zvýšení rizika velkého krvácení.

Ve studii Hokusai-VTE byli pacienti s TEN po úvodní léčbě LMWH randomizováni k léčbě edoxabanem 60 mg denně (resp. 30 mg denně u pacientů s hmotností pod 60 kg nebo s poklesem GF pod 50 ml/min), nebo warfarinem. Rekurence TEN a incidence velkého krvácení byla v obou skupinách stejná, pacienti léčení edoxabanem měli méně klinicky relevantních ne-velkých krvácení.

V metaanalýze, v níž byly porovnávány účinnost a bezpečnost warfarinu, dabigatranu, rivaroxabanu, apixabanu a ASA v extendované (>3 měsíce) léčbě TEN, byla zjištěna porovnatelná účinnost warfarinu, dabigatranu, rivaroxabanu, apixabanu, která byla vyšší než účinnost ASA. Riziko velkého + ne-velkého klinicky relevantního krvácení bylo nejvyšší u warfarinu a nejnižší u apixabanu.

V současnosti je tedy možno léčbu TEN zahájit LMWH s následným převedením na warfarin nebo kterékoliv přímé perorální antikoagulans, nebo zahájit léčbu přímo vyšší dávkou rivaroxabanu nebo apixabanu. Tato druhá možnost je výhodná zejména u pacientů, kteří nemohou být léčeni LMWH pro anamnézu alergie nebo heparinem indukované trombocytopenie. Po uplynutí 3 – 6 měsíců plné antikoagulační léčby (na našem pracovišti preferujeme šestiměsíční plnou antikoagulaci) je možno pacienta převést na sníženou dávku rivaroxabanu nebo apixabanu.

Lékové interakce DOAC

DOAC mají oproti warfarinu několik výhod. Jejich účinek nastupuje rychle a poměrně rychle odeznívá. Mají podstatně méně lékových interakcí, jejich účinek není ovlivněn složením potravy. Některé lékové interakce jsou však významné a je nutno na ně myslet.

Lékové interakce dabigatranu

Dabigatran je podáván jako proléčivo dabigatran etexilát, vstřebává se 7,2 % podané látky, poté je esterázami rychle konvertován na účinnou látku dabigatran. Vylučován je dominantně ledvinami, není metabolizován cytochromem P450. Vzhledem k farmakokinetice nedochází k významným lékovým interakcím s inhibitory nebo induktory cytochromu P450, jsou však popsány lékové interakce na podkladě inhibice nebo indukce P-glykoproteinu. Léčba inhibitory P-glykoproteinu vede k riziku předávkování dabigatranu. Současná léčba ketokonazolem, itrakonazolem, cyklosporinem a takrolimem je kontraindikována, při současné léčbě amiodaronem nebo verapamilem je doporučeno snížení dávky dabigatranu. Induktory P-glykoproteinu snižují koncentraci dabigatranu a tedy i jeho účinnost. K nejvýznamnějším patří rifampicin, karbamazepin, phenytoin a látky obsažené v třezalce tečkované. Pacient léčený rifampicinem, phenytoinem nebo karbamazepinem tedy není vhodný pro léčbu dabigatranem a pacient léčený dabigatranem by neměl pít odvary z třezalky ani užívat žádné výtažky z této byliny.

Lékové interakce rivaroxabanu a apixabanu

Rivaroxaban je vylučován z 1/3 renální cestou, ze 2/3 je metabolizován v játrech cestou cytochromů P450 CYP3A4 a CYP2J2 a dalšími necytochromálními mechanismy. U apixabanu je podíl renálního vylučování ještě menší – kolem 27 %. Vzhledem ke kombinovanému renálnímu vylučování a jaterní biotransformaci je riziko závažných lékových interakcí vedoucích k předávkování obou xabanů omezeno na léky inhibující současně CYP3A4 a P-glykoprotein. Pacienti by neměli být léčeni azolovými antimykotiky (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol) nebo inhibitory proteáz HIV (např. ritonavir). Při užívání silných induktorů CYP3A4 (rifampicin, phenytoin, karbamazepin, barbituráty) dochází ke snižování koncentrace a tedy i účinnosti rivaroxabanu i apixabanu, a je tedy vhodnější zvolit jiné antitrombotikum. Pacient léčený rivaroxabanem nebo apixabanem by neměl pít odvary z třezalky ani užívat žádné výtažky z této byliny.

Léčba TEN u gravidních žen

Warfarin a ostatní VKA přecházejí přes placentární bariéru. Jejich podávání v 6. – 12. týdnu těhotenství je spojeno s rizikem „kumarinové embryopatie“, která se projevuje především poruchami vývoje kostry. Pokud je warfarin podáván po 36. týdnu gravidity, dochází k významnému nebezpečí retroplacentárního krvácení a nitrolebního krvácení u dítěte během porodu. Období mezi 12. a 36. týdnem bylo považováno za poměrně bezpečné, ovšem sonografické studie prokázaly zvýšený výskyt drobných nitrolebních krvácení u plodů s následným rizikem poruch vývoje centrálního nervového systému. DOAC nebyla testována u těhotných žen, a preklinické studie prokázaly reprodukční toxicitu u dabigatranu, edoxabanu a rivaroxabanu, podávání těchto léků je tedy u gravidních žen kontraindikováno. U apixabanu nebyla v preklinických studiích reprodukční toxicita prokázána, ovšem vzhledem k nedostatku údajů se jejich užívání těhotnými ženami také nedoporučuje.

Ženy léčené pro TEN warfarinem nebo DOAC je třeba po zjištění gravidity co nejdříve převést na LMWH, a tento podávat po celou dobu gravidity. Po porodu je nutno zvážit, zda povaha prodělané TEN (např. idiopatická trombóza) povede k indikaci dlouhodobé léčby, nebo zda bude možno léčbu ukončit. Převod na warfarin je možno zahájit hned po porodu, neboť nepřechází do mateřského mléka. Vzhledem k rychle se měnícím metabolickým poměrům v šestinedělí však na našem pracovišti zpravidla ponecháváme po porodu léčbu LMWH a na warfarin pacientku převádíme po nejméně 4 týdnech. V případě, že není nutná dlouhodobá antikoagulační léčba, podáváme LMWH po dobu šestinedělí a pak léčbu ukončíme. Údaje o přechodu DOAC do lidského mateřského mléka nejsou známy a jejich podávání kojícím matkám není doporučeno.

TEN nově vzniklou během těhotenství léčíme po celou dobu těhotenství terapeutickou dávkou LMWH. Pokud trombóza nevznikla v posledním trimestru, pokračujeme v šestinedělí zpravidla nižší dávkou LMWH. Léčbu ukončíme na konci šestinedělí, pokud došlo k plné rekanalizaci trombotizované cévy a pokud celková doba léčby byla nejméně 6 měsíců.

Léčba TEN u pacientů se zhoubným nádorem

Zhoubné nádory (ZN) představují dlouhodobě působící trombofilní stav. Je známo, že léčba warfarinem je u pacientů se ZN provázena významně vyšším rizikem krvácivých komplikací, než je pozorováno u pacientů bez ZN. Začátkem tohoto století bylo publikováno několik studií, které prokázaly vyšší bezpečnost i účinnost protrahované léčby LMWH v porovnání s léčbou warfarinem. Od publikace studie CLOT (v ní byl použit dalteparin, nejprve v dávce 200 U/kg za den po dobu 1 měsíce, s následným snížením na 75 – 80 % původní dávky, po dobu celkem 6 měsíců. Léčba LMWH vedla k významnému poklesu rizika recidivy TEN. Navíc bylo po LMWH zjištěno i snížení úmrtnosti, a to v podskupině nemocných s nemetastazujícím nádorem, proto se stala nejméně půlroční léčba LMWH zlatým standardem léčby TEN u pacientů se ZN. První měsíc je podávána plná terapeutická dávka LMWH, poté je snížena na 2/3 – 3/4.

Od roku 2018 bylo publikováno několik studií porovnávajících účinnost a bezpečnost xabanů proti výše uvedené dávce LMWH. Bylo prokázáno, že součet velkých krvácení a rekurence trombózy je při podávání edoxabanu podobný jako při léčbě LMWH, a při podávání rivaroxabanu a apixabanu menší než při léčbě LMWH. Léčba xabany je tedy v současné době považována za dobrou alternativu léčby LMWH u pacientů s TEN spojenou s nádorovým onemocněním. Je však doporučeno léčbu xabany zvažovat u pacientů se ZN zažívacího nebo urogenitálního traktu, u nichž byl zjištěn při této léčbě vyšší výskyt krvácivých komplikací.

Antikoagulační léčba u pacientů se snížením renálních funkcí

Při léčbě LMWH je u pacientů se snížením glomerulární filtrace (GF) pod 30 ml/ min nutno kontrolovat aktivitu anti Xa a dávku LMWH upravovat podle výsledků. U dialyzovaných pacientů se podle našich zkušeností většinou dosahuje terapeutické koncentrace při podání profylaktické dávky LMWH.

Warfarin není vylučován ledvinami a snížení renálních funkcí nemá vliv na účinek warfarinu. Ovšem zejména pacienti v chronickém dialyzačním programu bývají polymorbidní, což vyžaduje časté změny ostatní medikace. Důsledkem toho je u dialyzovaných pacientů obtížnější dosáhnout stabilní antikoagulace a většinou jsou nutné časté kontroly INR – nezřídka i dlouhodobě 1x týdně.

Dabigatran je ze 2/3 vylučován ledvinami, při poklesu renálních funkcí dochází k jeho kumulaci, a je tedy kontraindikován při poklesu GF pod 30 ml/min. Rivaroxaban a edoxaban jsou vylučovány ledvinami z 33 – 35 %, a hrozí tedy jejich kumulace při významnějším poklesu renálních funkcí, podle SPC je jejich podání nedoporučeno při poklesu GF pod 15 ml/min. Podíl renálního vylučování je ze všech DOAC nejnižší u apixabanu, ovšem podle SPC při poklesu GF pod 15 ml/min nejsou dostatečné klinické zkušenosti, a proto se podání apixabanu těmto pacientům nedoporučuje. Nedostatek klinických zkušenosti byl ale již překonán prací z roku 2018, v níž bylo sledováno více než 25 000 pacientů s fibrilací síní léčených warfarinem nebo apixabanem v dávce 2x 2,5 mg nebo 2x 5 mg. V této retrospektivní studii bylo nejméně krvácivých i trombotických komplikací ve skupině léčené apixabanem 2x denně 5 mg. Je otázkou, zda na základě výsledků této studie nenastává čas přinejmenším u pacientů s velmi nestabilní antikoagulací warfarinem přemýšlet o léčbě apixabanem.

Závěr

V porovnání se situací před 20 lety máme dnes pro pacienty s TEN širokou paletu léčebných alternativ, které nám umožňují vybírat optimální léčbu pro konkrétního pacienta s ohledem na jeho přidružené choroby, životní styl a preference. Určité omezení představuje omezení úhrady DOAC na 3 měsíce u provokované TEN, na 6 měsíců u idiopatické TEN a na jeden rok při velmi vysokém riziku rekurence trombózy.

MUDr. Petr Kessler

Odd. hematologie a transfuziologie, Nemocnice Pelhřimov