Pokroky v systémové léčbě hepatocelulárního karcinomu u stadií B a C

CT snímek cholangiokarcinomu jater, foto zdroj: Wikimedia Commons, The original uploader was Samir at English Wikipedia., CC BY-SA 3.0

Hepatocelulární karcinom (HCC – Hepatocellular carcinoma) zůstává závažným celosvětovým onemocněním, přičemž počet nových případů vzrůstá. Léčba HCC je jednou z priorit současné medicíny, protože toto onemocnění je nejčastější formou karcinomu jater (diagnóza C22 v klasifikaci MKN-10), celosvětově představuje přibližně 70 – 85 % C22. Jedná se o šesté nejčastější nádorové onemocnění a globálně je tak druhou vedoucí příčinou úmrtí v souvislosti s karcinomem. Následující sdělení přináší aktuální informace o současných přístupech k terapii tohoto onemocnění.

Incidence C22 se v Evropě a USA pohybuje kolem 3 případů na 100 000 obyvatel, oproti ostatnímu světu, kde v oblastech s vysokou incidencí hepatitid B a C dosahuje 15 případů na 100 000 obyvatel. Incidence je často závislá na geografickém i etnickém výskytu, a bývá velmi rozdílná i v rámci jednotlivých zemí.

HCC je u mužů pátým nejčastěji diagnostikovaným onkologickým onemocněním na světě a druhou hlavní příčinou úmrtí na rakovinu, zatímco u žen to je sedmé nejčastěji diagnostikované nádorové onemocnění a šestá příčina úmrtí na rakovinu. Incidence C22 byla v ČR v roce 2017 9,14/100 000 obyvatel, mortalita pak 7,72/100 000 obyvatel. Muži onemocní 2x častěji než ženy. Výskyt HCC má v posledních letech mírně vzestupnou tendenci. Až 60 – 70 % případů vzniká v terénu cirhózy, nejčastěji v případě ethylické etiologie, nebo při chronické hepatitidě typu B a C. Asi 30 – 50 % případů je zaznamenáno při hepatitidě B, a to i bez přítomné cirhózy.

HCC je nádor léčitelný, v raných stadiích vyléčitelný

Chirurgická léčba v podobě resekce nebo transplantace představuje vysoce účinnou léčbu HCC. Problém ale spočívá v tom, že většina pacientů přichází v pozdních stadiích, pro tuto léčbu již nevhodných. Ve většině případů léčíme dvě onemocnění – HCC a chronický zánětlivý proces, vyvolaný různými příčinami, což omezuje naše radikální léčebné možnosti. Pro jednotlivá stadia byly vytvořeny standardní postupy. Složitost tohoto onemocnění ukazuje, že i výběr pacientů u stadia 0/A pro různé typy chirurgické léčby je velmi komplikovaný. Metodou léčby stadia B je především lokoregionální léčba reprezentovaná TACE (transarteriální chemoembolizace) nebo TARE (transarteriální radioembolizace), dále radiofrekvenční ablace, a další. Tyto metody přecházejí do nižších a vyšších stadií jako doplňková léčba. Lenvatinib může nahradit TACE se stejnou účinností v případech, kde není možno použít lokoregionální léčbu.

Systémová léčba pokročilých stadií hepatitid B a C byla dlouhodobě neúspěšná. HCC je tumor s vysokou chemorezistencí. Léčba je komplikovaná poruchou jaterních funkcí, což se projeví i zhoršenou tolerancí celkové farmakoterapie. Pro proliferaci a biogenesi HCC bylo určeno několik významných patologických signálních cest jako Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK), fosfoinositol-3-kináza, (p13K)/Akt/mTOR nebo Wnt/  beta-catenin. Byl také prokázán vztah k angiogenním růstovým faktorům jako VEGF, PDGF a částečně i EGFR. Zásadní pro léčbu HCC je schopnost ovlivnit patologickou cestu cévního endotelového růstového faktoru VEGF a jeho receptorů. Léčba inhibitory této dráhy vede ve svém důsledku k hypoxii. Jejím výsledkem jsou další receptory MET a AXL, které se exprimují právě na podkladu hypoxie. METje genovým protikladem pro receptor tyrosinkinázy MET, jejímž ligandem je hepatocytární růstový faktor (HGF). Jejich vazba a aktivace hrají důležitou roli v různých aspektech chování nádorů včetně HCC a ovlivňují pozitivně růst nádoru, jeho přežití, neoangiogenezi, invazivitu a jeho další šíření. Podobně zvýšená exprese receptorové tyrosinkinázy AXL u HCC může podporovat invazivní chování nádoru. Zvýšení exprese AXL je spojeno s rezistencí na léčbu inhibitory VEGF, VEGFR a PDGFR, které ovlivňují neoangiogenezi a lymfangiogenezi nádorů. Vysoká koncentrace VEGF je příznakem nepříznivého vývoje nádorového onemocnění a zhoršení celkového přežití (OS – overal survival) u pacientů s HCC.

Nástup nových terapeutických možností

V současné době máme k dispozici v 1. linii léčby HCC sorafenib a lenvatinib, ve 2. linii regorafenib,  cabozantinib, ramucirumab (AFP ≥400 ug/l), pembrolizumab a nivolumab. Právě multikinázový inhibitor sorafenib, jako první multikinázový inhibitor VEGF, prokázal svoji účinnost v ovlivnění proliferace HCC a statisticky významně prodloužil OS u pacientů s inoperabilním a diseminovaným HCC, a byl doporučen jako standardní léčba pokročilého a diseminovaného karcinomu. OS dosáhlo ve studii fáze III SHARP 10,7 měsíce. Od roku 2006 byl dlouhá léta jediným lékem v 1. linii, který přinesl benefit pacientům s pokročilým HCC, BCLC stadia B a C. Nahradit jej měl lenvatinib, u něhož byla prokázána noninferiorita ve studii REFLECT, vyšší míra objektivní odpovědi a zdvojnásobená dobu přežívání bez progrese (PFS – progression-free survival) v porovnání se sorafenibem. Retrospektivní analýzy odhalily, že u pacientů, kteří reagovali na léčbu lenvatinibem nebo sorafenibem, byl medián OS (mOS) přes 22 měsíců.

Prvním lékem, jenž byl použit ve druhé linii léčby, po selhání sorafenibu, byl regorafenib. Sekvenční podání sorafenibu a regorafenibu ve studii RESOURCE prokázalo, že mOS u vybraných pacientů s regorafenibem dosahovala více než 24 měsíců.

Druhou linii pak obohatil ramucirumab, ovšem ve studii REACH II byl účinný pouze u pacientů s vysokou koncentrací AFP. Tato studie také prokázala význam biomarkeru při výběru pacientů pro léčbu. Díky této studii se prokázalo, jak je důležité vybrat pacienty podle prognostických faktorů a rozdělit je podle extrahepatického šíření a vaskulární invaze.

Po regorafenibu následovalo schválení cabozantinibu v roce 2019 se stejným přínosem jako předchozí molekuly ve studii CELESTIAL. Ve druhé linii se také uplatnila imunoterapie reprezentovaná protilátkami anti PD-1 – nivolumabem a pembrolizumabem. Přínos byl obdobný jako u předchozích látek. Sekvenční podání sorafenibu a těchto látek vedlo k prodloužení mOS kolem 22 měsíců.

Nivolumab prokázal svoji účinnost ve studii fáze I/II CheckMate 040. mOS dosáhl 15,6 měsíce u skupiny pacientů předléčených sorafenibem. U skupiny sorafenib naivních dosáhl mOS 28,6 měsíce.

Podobné výsledky byly dosaženy u druhé protilátky anti PD1 pembrolizumabu ve studii KeyNote 224, v níž mOS dosáhl 13,2 měsíce.

Zdá se, že v současné době se možnosti monoterapie pravděpodobně vyčerpaly, protože každá nová molekula přinesla jak v první, tak ve druhé linii podobné výsledky.

Od monoterapie ke kombinační léčbě

Z období monoterapie jsme plynule přešli do kombinační léčby, v níž vévodí kombinace imunoterapie a biologické léčby. Využívá se především synergického účinku inhibitorů angiogeneze, které přeměňují „studený“ nádor v „horký“ a usnadňují tak účinnost imunoterapie. Ve studii IMbrave150 byla použita kombinace atezolizumabu a bevacizumabu. Ta byla porovnána se standardní léčbou v 1. linii se sorafenibem. Výsledky prokázaly výrazné zlepšení mOS, který za 24 měsíců sledování nebyl do té doby dosažen, přičemž u sorafenibu dosáhl 13,2 měsíce (HR: 0,58; 95% CI: 0,42 – 0,79; P = 0,0006) a medián PFS dosáhl u kombinované léčby 6,8 měsíce proti 4,3 měsíce (HR [poměr rizik – hazard ratio]: 0,59, 95% CI: 0,47 – 0,76; P <0,0001).

Kvalita života byla prokazatelně lepší u kombinační léčby než u monoterapie se sorafenibem. Tyto pozitivní zkušenosti v paliativní léčbě vedly k zařazení této kombinace do adjuvantní léčby. Kombinovaná léčba cabozantinib, nivolumab + ipilimumab ukázala další možnost léčby. V jedné z kohort studie CheckMate 040 byla hodnocena účinnost dubletu cabozantinib + nivo a tripletu, do něhož byl přidán ipilimumab. Kombinace NIVO +/– IPI a CABO prokázala výraznou účinnost v léčbě pokročilého HCC. Tripletní kombinace měla numericky lepší výsledky v hodnocení objektivní léčebné odpovědi (ORR – objective response rate), utlumení nemoci (DCR – disease control rate), PFS a OS než dublet, avšak rozdíly PFS a OS nebyly statisticky významné.

Bezpečnost léčby tripletem byla numericky horší (přítomnost ipilimumabu) než u dubletu. Velmi perspektivní a nadějné výsledky vyžadují potvrzení v dlouhodobém sledování obou kohort pacientů, a také je třeba určit podskupiny pacientů, kteří budou prosperovat z tripletu nebo dubletu.

Zajímavé jsou první výsledky kombinované léčby regorafenibu a pembrolizumabu ve studii fáze I. Ukazuje se, že multikinázové inhibitory antiVGFR jsou vhodnými kandidáty ke kombinaci s inhibitory kontrolních imunitních bodů anti PD-1 a protilátkami antiPD-L1. Také lenvatinib byl použit v této kombinaci, a jak ukazuje studie 1b, výsledky jsou velmi uspokojivé. Bylo dosaženo parciální odpovědi u 46 % pacientů a stabilizace onemocnění u 46 % pacientů. Na základě těchto výsledků probíhá studie fáze III LEAP-002. Jak ukazují výsledky uvedených studií, je kombinace protilátek antiVEGF/VEGFR vhodným partnerem pro imunoterapii, a je nejslibnějším léčebným přístupem s použitím různých inhibitorů kontrolních bodů imunitního systému a látek s antiangiogenním účinkem.

Závěr

Dnešní překotný rozvoj systémové léčby HCC dává lékařům do rukou zcela nové způsoby léčby. Během několika let se objevila plejáda účinných léků biologické léčby a imunoterapie. Monoterapie, jež ovládla léčbu v posledních dvou letech, je nahrazována kombinační léčbou, využívající především synergického účinku inhibitorů angiogeneze, jež přeměňují studený nádor v horký a usnadňují účinnost imunoterapie. Přes veškerý rozvoj současné terapie zůstávají pozdní stadia B a C hepatocelulárního karcinomu nevyléčitelná. Tento poznatek nadále evokuje s novou naléhavostí požadavek najít vhodný způsob, jak vyhledat pacienty s časným stadiem onemocnění HCC. U pozdních stadií pak musíme najít vhodné prediktory pro výběr správné léčby konkrétního pacienta.

Literatura u autora.
MUDr. Eugen Kubala
Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha