Možnosti léčby revmatoidní artritidy (RA) se s nástupem biologik značně rozšířily. Jak si vede v poměrně široké konkurenci tocilizumab? O tom pojednávalo jedno ze sympozií, která probíhala v rámci Třeboňských revmatologických dnů začátkem ledna tohoto roku.
Anémie je chorobný stav, kterým trpí až 25 % světové populace. Je charakterizovaný snížením hladiny hemoglobinu a hematokritu pod fyziologickou mez vzhledem k věku a pohlaví. Samotný snížený počet erytrocytů nestačí, neboť u některých typů anémií může být jejich množství normální, případně i zvýšené. Takovou chorobou je například thalasémie. Jak uvedl doc. MUDr. Petr Ďulíček, Ph.D., ze IV. Interní hematologické kliniky FN a LF Hradec Králové, „kromě počtu erytrocytů, hladiny hemoglobinu a hodnoty hematokritu pracujeme i s dalšími parametry, jakými jsou střední objem erytrocytu, střední obsah koncentrace hemoglobinu v erytrocytu, distribuční šíře erytrocytů nebo počet erytrocytů. Svůj význam má stále také mikroskopické hodnocení nátěru erytrocytů”.
Problematiku metabolismu železa pomohlo osvětlit objevení hepcidinu v roce 2000
Hepcidin je peptidový hormon syntetizovaný v játrech, který je klíčovým regulátorem metabolismu železa. Determinuje absorpci železa a jeho distribuci do tkání. Jako hormon přímo inhibuje ferroportin, který transportuje železo z buňky a skladuje ho. Hlavním induktorem exprese hepcidinu během zánětlivého procesu je interleukin 6 (IL-6), a právě jeho zvýšená syntéza hraje významnou roli v rozvoji anémie u chronických chorob. Hepcidin je regulován koncentrací železa a mírou erytropoézy, zvýšená hladina železa stimuluje produkci hepcidinu a tato zvýšená produkce zamezuje další absorpci železa.
„V našich ordinacích se nejčastěji setkáváme s pacienty nereagujícími na terapii železem, které jim zpravidla předepisuje jejich praktický lékař,” vysvětlil doc. Ďulíček, a jak dále upřesnil, „anémie chronických chorob je druhou nejčastější anémií v ČR, ale u hospitalizovaných a starších osob se jedná o anémii nejčastější. Vyskytuje se u více než poloviny pacientů s malignitou, u pacientů s chronickými zánětlivými chorobami je již vzácnější než dříve, a to z důvodu efektivní léčby základního onemocnění. Nejčastěji se jedná o anémii normocytární, normochromní se zvýšenou hladinou ferritinu. V zásadě jde o anémii hypoproliferativní. Působení zánětlivých cytokinů stimuluje tvorbu ferritinu a hepcidinu, čímž dochází k inhibici uvolňování železa z buněk monocytomakrofágového systému do extracelulárního prostoru a poklesu enterální vstřebávání železa.”
Léčba železem je neúčinná, klíčová je terapie základního onemocnění
Příčin anémie chronických onemocnění je celá řada a jednou z nich je právě RA. Vinu na vzniku anémie může ovšem nést i typ léčby – metotrexát způsobuje deficit folátu, který vede k megaloblastické anémii, nesteroidní antiflogistika zase mohou vést k rozvoji krvácení z GIT, což způsobuje sideropenickou anémii. Nemusí se tedy vždy jednat o anémii u chronických onemocnění. Anémie v tomto případě není spojena jenom se subjektivními symptomy jako je únava, ale i s radiologickou progresí RA. „V padesáti a více procentech se jedná o anémii u chronických onemocnění, v necelých 30 % se jedná o sideropenickou anémii, zbytek je tvořen deficitem vitaminu B12 nebo kyseliny listové. Čím je choroba aktivnější, tím bývá anémie těžší,” upřesnil doc. Ďulíček.
Anémii u chronických chorob lze velmi dobře ovlivnit, a to nejlépe léčbou základní choroby. Výborné odpovědi bylo například dosaženo u pacientů s RA užívajících tocilizumab. Jedná se o monoklonální protilátku proti receptoru IL-6, která zabraňuje mimo jiné syntéze hepcidinu. Tím dochází ke zlepšení parametrů metabolismu železa a projevů anémie i systémových projevů RA. Data z reálné klinické praxe ukázala, že u pacientů léčených tocilizumabem bylo pozorováno signifikantní zvýšení hladiny hemoglobinu i hematokritu, a to nehledě na anemický status při zahájení léčby. I více než dva roky po zahájení léčby je u těchto pacientů prokázáno zvýšení hemoglobinu o 20 g/l od výchozí hodnoty. Naproti tomu u tofactinibu či DMARDs (léky modifikující aktivitu onemocnění – v tomto případě biologika i nebiologika), s jejichž účinností byla léčba tocilizumabem srovnávána, nebyl pozorován žádný benefit. Jako signifikantně účinnější se prokázalo včasné zahájení léčby tocalizumabem.
Monoterapie tocilizumabem – známé i neznámé
„Všichni dobře víme, že všechny cílené léky pro léčbu revmatoidní artritidy by měly být podávány v kombinaci s metotrexátem. Proč tomu tak je? Za prvé předpokládáme, že existuje jistý aditivní účinek metotrexátu, který není závislý na účinku cíleného léku. Tyto mechanismy zatím nejsou příliš dobře prokázány, ale potvrdilo je hned několik studií, například PREMIER či TEMPO. U některých léků bylo také prokázáno, že metotrexát zvyšuje jejich biologickou dostupnost. A v neposlední řadě metotrexát snižuje tvorbu protilátek proti biologikům,” zahájil své sdělení MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu v Praze.
„Mnoho našich pacientů ovšem metotrexát nechce, nebo nemůže užívat. Data z registrů biologické léčby z roku 2008 uváděla, že biologiky v monoterapii je léčeno zhruba 30 % pacientů. V ČR (registr ATTRA) to bylo přesně 31 procent pacientů. Jedním z léků, které je možné v monoterapii užívat, je právě tocilizumab. Brzy byl ovšem schválen také pro léčbu revmatoidní artritidy. Byly prokázány jeho významně pozitivní účinky v tlumení zánětlivé aktivity nemoci a navíc byla prokázána i jeho účinnost v monoterapii. V roce 2006 byl dokonce prvním biologikem, které prokázalo vyšší účinnost v monoterapii než metotrexát, kdy ve 24. týdnu užívání léčby byla remise pozorována u 12 procent pacientů užívajících metotrexát a u 34 procent pacientů užívajících tocilizumab. Nyní může být užíván i k léčbě vaskulitid a časem bude pravděpodobně indikací ještě přibývat.”
Důkazy z klinických studií i reálné klinické praxe
V roce 2012 byla zveřejněna studie ADACTA, která u pacientů indikovaných k monoterapii porovnávala účinnost tocilizumabu a adalimumabu. Zde byla naprosto jasně prokázána lepší účinnost tocilizumabu – nízké aktivity onemocnění dosáhlo 19,8 % pacientů léčených adalimumabem a téměř 50 % pacientů léčených tocilizumabem. Přestože se ukázalo, že tocilizumab funguje v monoterapii dobře, a to nezávisle na předchozí léčbě či stadiu onemocnění, v určitých parametrech je však přece jen účinnější kombinace s metotrexátem. Tocilizumab v monoterapii tedy funguje velmi dobře, v kombinaci s metotrexátem však ještě o něco lépe.
Data z reálné klinické praxe, konkrétně analýza z registru TOCERRA, sdružující více než 8600 pacientů z deseti evropských registrů, hodnotila setrvání na léčbě tocilizumabem v monoterapii vs. na léčbě anti TNF v kombinaci s metotrexátem. Při porovnání účinnosti v parametrech dosažené remise bylo v obou sledovaných skupinách podobné. Oproti tomu pacienti léčení blokátory TNF dosahují nižších hodnot setrvání na léčbě oproti tocilizumabu, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s metotrexátem.
Francouzský registr ACT-SOLO zase sledoval faktory ovlivňující nasazení monoterapie tocilizumabem. Ukázalo se, že jde častěji o pacienty starší 65 let, kteří v minulosti prodělali infekci, nebo o ty, kteří v průběhu posledních dvou let metotrexát neužívali.
„Český registr ATTRA uvádí, že 90 procent pacientů dostává v první linii léčby biologickou léčbu v kombinaci s některým chorobu modifikujícím lékem, přičemž v 83 procentech se jedná o metotrexát. Jen necelých 10 procent začíná léčbu monoterapií. Lékem nejčastěji podávaným v monoterapii už není na rozdíl od předchozích let infliximab, ale už je to právě tocilizumab, a to ve 40 procentech případů,” vysvětlil MUDr. Mann. „Čím více léků pacienti v minulosti vystřídali, tím je větší pravděpodobnost, že dostanou v následující linii monoterapii. Pro tocilizumab jsou data opačná – v první linii dostává tocilizumab v monoterapii nejvíce pacientů, naopak ve čtvrté linii už dostává téměř 80 procent pacientů tocilizumab v kombinaci. V současné době je v registru ATTRA biologikem v monoterapii léčeno pouze 15 procent pacientů. Je navíc zajímavé, že 174 pacientů dostává v monoterapii přípravek, který je indikovaný pouze s metotrexátem.”
Naděje na nový život
V terapii RA je problematická také otázka plánování koncepce. Podle doporučení je při plánování koncepce cílem dosažení remise či alespoň nízké aktivity choroby. Je také doporučováno vysazení teratogenních léků, jako jsou metotrexát či leflunomid, a úprava terapie glukokortikoidy. Naopak je možno využít některá biologika, konkrétně anti-TNF léky, které mohou být užívány až do 20., eventuálně 30. týdne. Pro jiná biologika, jako jsou tocilizumab či rituximab, nejsou dostatečná data. V 1. a 2. trimestru je také možnost užívat nesteroidní revmatika.
„Je nutné si ovšem uvědomit, že léky mohou ovlivňovat i dobu před početím, Například nesteroidní antirevmatika mohou blokovat implantaci blastocysty, později mohou způsobovat zvýšené porodní krvácení či bránit uzavření ductus arteriosus. Glukokortikoidy mohou zase při dlouhodobém užívání vést ke zpoždění koncepce a zvýšení rizika intrauterinních infekcí. Lékem, který prokazatelně nemá vliv na fertilitu, plod ani kojené dítě, je salazopyrin, lze však pochybovat o jeho dostatečné účinnosti u závažnějších případů onemocnění,” uvedla MUDr. Andrea Pavelková z Revmatologického ústavu v Praze.
MUDr. Pavelková demonstrovala kazuistiku mladé pacientky na monoterapii tocilizumabem, které se po obtížně léčitelném průběhu RA, kdy byla pacientka léčena několika biologickými preparáty, podařilo díky dosažení nízké aktivity choroby tocilizumabem spontánně otěhotnět. Dítě se narodilo zdravé a s normálním psychomotorickým vývojem. Tocilizumab byl po dobu těhotenství vysazen a následně nasazen poté, co pacientka přestala kojit.
is