Preparát LIBTAYO – nová naděje pro pacienty s pokročilým spinocelulárním karcinomem kůže

Ilustrační foto, zdroj: Pixabay

Sympozium firmy Sanofi Genzyme, které proběhlo v rámci kongresu PragueOnco 2021, konaného ve dnech 20. – 22. ledna, bylo slovy prof. MUDr. Jindřicha Fínka, Ph.D., MHA, „vedeno v takovém duchu, aby bylo vidět, že i onemocnění jako spinocelulární karcinom kůže v lokálně neřešitelném stadiu je dnes možno velice aktivně léčit, a s příchodem nového preparátu LIBTAYO pacientům nabídnout přínos v podobě zmenšení nádorové masy, oddálení progrese a prodloužení života.“

Spinocelulární karcinom kůže (SCC – squamous cell carcinoma) je velice časté onemocnění, jehož léčebný postup sestává z lokální, tedy chirurgické a radiační, a následně systémové terapie. Karcinomy kůže představují 20 – 30 % veškerých nádorových onemocnění, což z nich dělá nejzastoupenější typ nádorů vůbec. Jak ukazuje přiložené schéma, dvěma základními typy kožních nádorů jsou maligní melanom a nemelanomový karcinom kůže (NMSC), který se dále dělí na bazocelulární karcinom (BCC), spinocelulární karcinom (SCC), jemuž se tento příspěvek blíže věnuje, a další, výrazně vzácnější podtypy NMSC. Mezi ty patří například karcinom z Merkelových buněk, kožní lymfomy nebo angiosarkom. Výskyt nádorů kůže je vyšší u mužů, jedinců světlé pleti, roste s věkem v souvislosti s celoživotní expozicí slunečnímu záření, a výrazně vyšší incidence je také u imunosuprimovaných pacientů po orgánových transplantacích. Není proto překvapivé, že se SCC v 90 % případů vyskytuje na částech kůže exponovaných UV záření, zejména na hlavě a krku, případně na horních končetinách či vzácně genitoanálně. Klinicky se projevuje jako nenápadná papula, později větší tuhé hyperkeratotické ložisko, které se postupně zvětšuje v růžový či červený uzel s centrální ulcerací. Konečná diagnóza se nicméně opírá o bioptický nález a spadá do kompetence dermatologů.

Geneticky se jedná o velmi nestabilní nádor. Mezi nejčastější mutace patří nepřekvapivě mutace genu TP53, zodpovědná právě za zvýšenou genovou nestabilitu, dále genů CDKN2A, RAS, NOTCH1, ale časté jsou i epigenetické změny, které ve svém důsledku vedou k aktivaci signálních cest NF-κB, MAPK, PI3K/AKT/mTOR a způsobují mimo jiné zvýšenou expresi EGFR, čehož je možno terapeuticky využít.

Optimální algoritmus léčby pokročilého SCC kůže

Optimální algoritmus léčby pokročilého SCC kůže a možnosti využití imunoterapie v této diagnóze představil prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a ÚVN v Praze.

Volba terapie vychází z pokročilosti onemocnění. Pro lokalizovaný SCC, jenž představuje více než 95 % případů, se volí chirurgický přístup (dostačující v 98 % případů), případně v kombinaci s radioterapií. U lokálně pokročilého a metastatického onemocnění, u něhož je chirurgická intervence a radioterapie nevhodná, přichází ke slovu systémová léčba, jejíž výsledky jsou zatím bohužel „ne úplně radostné“. První volbu představovaly standardně deriváty platiny, které mají ale významná vlastní rizika a jsou nevhodné zejména pro starší pacienty. V USA je registrována také cílená anti-EGFR léčba (cetuximab, panitumumab) se zdánlivě vysokou přechodnou odpovědí, ale bez dostatečného důkazu o prodloužení celkové doby přežití. Novou naději v oblasti terapie pokročilých SCC kůže ale skutečně představuje využití imunoterapie, konkrétně cemiplimabu (LIBTAYO) – protilátky anti-PD-1, tedy přípravku spadajícího mezi tzv. inhibitory kontrolních bodů („checkpoint inhibitors“).

čapoun_Obr 1. (Maligní nádory kůže)
Maligní nádory kůže

Léčebná odpověď u chemoterapie představuje průměrnou dobu 3 měsíce, u inhibitorů EGFR 4,5 měsíce (ale, jak bylo již zmíněno, bez přesvědčivého prodloužení celkové doby přežití) a u inhibitorů kontrolních bodů ještě ve studii nedosáhly předpokládaného trvání léčebné odpovědi, která bude ale zřejmě dlouhodobá, jak upřesněno dále.

Cemiplimab (LIBTAYO) představuje z inhibitorů kontrolních bodů v dnešní době jedinou systémovou biologickou terapii registrovanou k léčbě lokálně pokročilých a metastazujících SCC kůže, které nejsou vhodné ke kurativní chirurgii či radioterapii. Dokončeny jsou klinické studie fáze I a II, které dokládají až 50 % objektivních léčebných odpovědí, ale na druhou stranu registrují nežádoucí účinky, které pro imunoterapeutický preparát nicméně nejsou nic neobvyklého – obecně se projevují jako autoimunitní poškození, tedy zejména enteritidy, exantémy, pneumonie, endokrinopatie nebo postižení jater či ledvin. Z těchto důvodů byl cemiplimab nově zařazen do doporučení NCCN 2020 (National Comprehensive Cancer Network) jakožto preferovaná indikace pro SCC, pro něhož není vhodná kombinace systémové terapie s radioterapií – obecně jsou tedy vhodnými kandidáty pro využití přípravku LIBTAYO pacienti s lokálně pokročilým či metastatickým SCC, dále ti, kteří na předchozí chirurgické terapii selhali, a nakonec pacienti nevhodní pro chirurgickou či radiační terapii.

Role radioterapie v terapii SCC

Radioterapie (RT) patří mezi základní léčebné modality v terapii nejen SCC, jak uvedeno výše, ale i dalších kožních nádorů. Doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., z Radioterapeutické a onkologické kliniky 3. LF UK a FNKV v Praze, otevřela svůj příspěvek porovnáním výhod a nevýhod RT – do první uvedené skupiny patří fakt, že se jedná o nenáročný, rychlý, ambulantní výkon. Lokální kontrola dosahuje 90 – 95 %, je velmi dobře tolerována, není kontraindikace s užíváním antikoagulancií a je možno ji použít i u větších lézí. Mezi nevýhody patří celková doba léčby – i přes rychlost samotného výkonu je třeba ho mnohokrát dlouhodobě opakovat. Mohou se objevovat pozdní účinky, například hypopigmentace či atrofie kůže, v některých lokalizacích (např. končetinové tumory) může docházet ke špatnému hojení.

RT se využívá v adjuvantní, kurativní i paliativní indikaci. Adjuvantní RT se využívá u pokročilých SCC typu T3, T4, SCC s pozitivními resekčními okraji a postiženými lymfatickými uzlinami nebo u pacientů se dvěma a více rizikovými faktory (týkajícími se zejména velikosti nádoru či jeho diferenciace). Využití primární, tedy kurativní RT je doporučeno u pacientů s neresekabilním onemocněním, zejména tedy starších, nevhodných k chirurgickému výkonu či u pacientů s SCC v „nevhodných“ lokalitách, jako například na nose, uchu, víčku nebo rtu.

Výsledky klinické studie podpořily standardizaci přípravku LIBTAYO v terapii pokročilého SCC kůže

Bližšího představení přípravku LIBTAYO (cemiplimab) se ujal prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, LF UK a FN Plzeň. Tento preparát vstoupil na český trh v minulém roce. Jedná se o humánní IgG4 protilátku proti receptoru PD-1, tedy imunoterapeutické léčivo spadající do skupiny inhibitorů kontrolních bodů, a, jak již bylo uvedeno výše, je tento přípravek indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím SCC kůže, kteří nejsou vhodní ke kurativní chirurgické či radiační terapii. Doporučená dávka je 350 mg cemiplimabu každé 3 týdny formou intravenózní infuze po dobu 30 minut. Stejně jako jiné terapie může i tato probíhat do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity – a zatímco u standardní systémové chemoterapie na bázi platiny dochází k vyčerpání terapeutického potenciálu v průměru za zmíněné 3 měsíce, dosahuje medián času, po který byl preparát LIBTAYO ve studii podáván, 51 týdnů, tedy téměř jeden rok.

Klinickou studií tohoto preparátu je otevřená nerandomizovaná multicentrická studie fáze II EMPOWER-CSCC-1. První (metastatické postižení; n = 59) a druhá (lokálně pokročilý SCC; n = 78) skupina pacientů byla léčena dávkováním 3 mg/kg každé 2 týdny. Zmiňovaným dnes doporučovaným dávkováním 350 mg každé 3 týdny byla léčena třetí skupina 56 pacientů dobrého výkonnostního stavu s metastatickým SCC kůže, kteří zároveň neobdrželi předchozí léčbu inhibitory kontrolních bodů. Hlavními sledovanými ukazateli této studie byla míra léčebné odpovědi a doba trvání odpovědi. Pro první z uvedených dávkování byla míra léčebné odpovědi u metastatického SCC 50 % (1. skupina) a u lokálně pokročilého 44 % (2. skupina), což jsou velmi významné úspěchy.

Tato terapie má obdobně jako jiná imunoterapeutika velmi pestré nežádoucí účinky. Jedním z nich, v dnešní „kovidové“ době relevantním více než jindy, je pneumonitida, která vedla u několika jednotek procent nemocných k přerušení léčby.

Na loňské onkologické konferenci ASCO 2020 byly prezentovány výsledky dlouhodobých sledování v rámci této studie – zde byl prezentován právě onen velice slibný medián doby podávání přípravku, tedy 51 týdnů. Třetí studijní skupina užívající zmíněné dávkování 350 mg každé 3 týdny má podle dostupných údajů medián času do progrese 18 měsíců a odhadovaná pravděpodobnost neexistence progrese ve 24 měsících je 44 %. Mediánu celkového přežití nebylo v době konference stále dosaženo a odhadovaná šance celkového přežití 24 měsíců je 73,3 %, což profesor Fínek považuje za „velmi impresivní“. Medián doby do kompletní odpovědi byl v této skupině 12 týdnů.

LIBTAYO (cemiplimab) ukazuje ve studii slovy přednášejícího „vynikající léčebné výsledky a je dobře tolerován“, což jsou důvody jeho postupné standardizace v terapii pokročilého SCC kůže – indikace cemiplimabu při terapii této diagnózy je již kodifikována například v doporučeních EADO (European Association of Dermato Oncology) nebo v Modré knize České onkologické společnosti. Zároveň je důležité dodat, že tento přípravek je od počátku letošního roku plně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Cemiplimab v klinické praxi – kazuistika

Kazuistiku pacienta léčeného přípravkem LIBTAYO (cemiplimib) přednesla MUDr. Ivana Krajsová, MBA, z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Pacientem byl muž, narozen v roce 1936. Z anamnézy je možno uvést, že je po několika drobných cévních mozkových příhodách, léčil se pro hypertrofii prostaty a prodělal opakované kryalizace keratomů na kalvě. Na klinice byl poprvé vyšetřen v roce 2015 pro nález na hlavě, který byl histologicky potvrzen jako spinaliom a byla provedena excize. Pacient další čtyři roky nepřišel na kontrolu a dostavil se až v prosinci 2019, kdy už se na druhé straně hlavy objevil další objemný nodul, který vzhledem k velikosti již nešlo terapeuticky excidovat a probatorní excize prokázala málo diferencovaný SCC.

Před zahájením terapie bylo provedeno CT vyšetření, které prokázalo makroskopicky zřetelnou solidní formaci o rozměrech 60 x 44 x 46 mm s centrální nekrózou, dále byly popsány „nejednoznačné“ uzliny na krku bilaterálně a metastatické postižení plic. Pro metastázy v plicích byla pacientovi doporučena biopsie, kterou ale odmítl. Vzhledem k rozsahu ložiska nemohla být primárně volena chirurgie a bylo zvažováno zahájení RT, ale kvůli současnému metastatickému plicnímu postižení zažádala klinika o schválení terapie cemiplimabem na paragraf 16. Následně byla 3. 4. 2020 zahájena terapie v dávce 350 mg každé 3 týdny v 30 minut trvající infuzi. Již po druhé dávce (v květnu) došlo k výraznému oploštění ložiska a po třetí dávce (v červnu) se již jednalo o plochou lézi.

Po čtyřech schválených dávkách, které se ukázaly velmi účinné, bylo zažádáno o schválení dalších čtyř dávek a v léčbě pacienta se dále pokračovalo. Po aplikaci osmi dávek (v září 2020) bylo možné konstatovat, že došlo ke kompletní remisi kožního nálezu. V této době bylo provedeno druhé CT vyšetření, které potvrdilo kompletní remisi kožního nálezu, nejednoznačný nález v uzlinách také vymizel a ložisko v plicích zůstávalo stabilizované.

Bylo znovu zažádáno o prodloužení terapie o další čtyři dávky. Pacient klinicky nadále zůstával v kompletní remisi a za celou dobu nebyly zaznamenány nežádoucí účinky léčby, ale pacient působil psychicky labilně a uváděl depresivní stavy, což mohl být důvod, proč v říjnu po obdržení desáté dávky požádal o přerušení léčby, čemuž bylo samozřejmě vyhověno.

Od té doby je pacient tedy pouze klinicky kontrolován a v období od října do ledna je možno konstatovat přetrvávání kompletní remise onemocnění i bez léčby.

Pro závěr své optimistické kazuistiky si paní doktorka vypůjčila citát Omida Hamida, MD, z Angeles Clinic and Research Institute, Santa Monica, Kalifornie, USA – „Přínos cemiplimabu v terapii pokročilého spinocelulárního karcinomu kůže, který není indikován ke kurativnímu chirurgickému zákroku či kurativní radioterapii, můžeme považovat za stejně významný jako přínos imunoterapie v léčbě melanomu nebo Merkelova karcinomu.“

Vít Čapoun