Specifická alergenová imunoterapie
Specifická alergenová imunoterapie (SAIT) je léčebný postup, který není pouze léčbou konkrétního onemocnění, ale také navozuje toleranci alergenu, který zapříčinil vznik alergického onemocnění. Efekt se projevuje v léčbě alergické rýmy, alergického astmatu a alergie na jed blanokřídlého hmyzu. Specifická alergenová imunoterapie navozuje vznik klinické i imunologické tolerance, má dlouhodobý léčebný účinek a působí jako prevence progrese alergického onemocnění. Aplikace je formou subkutánní a sublinguální, která je považována za bezpečnější a pro pacienta časově méně náročnou. Efekt SAIT přetrvává několik let po jejím ukončení a zlepšuje kvalitu života alergických pacientů.
Více než 30 % světové populace má dnes projevy alergie, z toho 300 milionů lidí má projevy chronického alergického postižení dýchacích cest – astmatu. Alergická onemocnění zaujímají celosvětově třetí místo na žebříčku chronických onemocnění, přičemž znepokojující je zejména trvalý vzestupný trend počtu alergiků zejména v dětské populaci. Genetická výbava člověka není v okamžiku narození definitivní, působením tzv. epigenetických faktorů mohou být „proalergenní geny“ aktivovány či potlačovány, což se v praxi projeví exacerbací nebo naopak remisí chronického alergického onemocnění. Vývoj a projev alergického onemocnění je silně závislý na prostředí (nejvýznamnější je expozice alergenům), v němž se alergik pohybuje, a na celkovém způsobu jeho života.
Jako léčebná metoda je SAIT (dříve desenzibilizace, hyposenzibilizace) známá již přes 100 let. Mezi první, kteří publikovali v r. 1911 její léčebné užití, patří Noon a Freeman. Spolu s eliminací alergenu a farmakoterapií tvoří SAIT komplex účinných léčebných opatření. Podstatou SAIT je aplikace přesně definované dávky terapeutického alergenu, na který je tento pacient přecitlivělý, v pravidelných časových intervalech do organismu alergika. Cílem této léčby je snížit reaktivitu jedince na konkrétní alergen zásahem do regulačního působení T-lymfocytů. Jedná se o kauzální léčebný postup, při kterém jsou do organismu alergika vpravovány definované dávky kauzálního alergenu s cílem snížit tíži symptomů navozených expozicí příčinného alergenu, tzn. navodit stav tolerance organismu k tomuto alergenu. SAIT není pouze léčbou konkrétního alergického onemocnění, ale i léčbou podstaty imunopatologického procesu, alergie zprostředkované protilátkami typu IgE, alergie I. typu. Její léčebný přínos je individuální v závislosti na diagnóze a tíži onemocnění, na době jejího trvání, na celkovém stavu pacienta, na druhu kauzálního alergenu, na mono nebo polyvalentnosti alergie a také na volbě terapeutického alergenu i na kvalitě provedení léčebné kúry. Předpokladem dobrého efektu je včasné zahájení, které tlumí aktivitu nemoci, brání její progresi, vzniku komplikací i dalších projevů alergie. V lehčím stadiu onemocnění je také nižší riziko nežádoucích účinků léčby. SAIT je v současnosti jediná léčba, která je schopna ovlivnit dlouhodobý vývoj a průběh alergického onemocnění.
Alergická reakce
Mechanismus IgE mediované alergické reakce je u všech chorob podobný. Spočívá ve vazbě alergenu na IgE protilátky v těle senzibilizovaného jedince nacházejících se na membránách efektorových buněk (žírné buňky a bazofilní leukocyty). Tímto se tyto buňky aktivují a dojde k uvolnění řady cytokinů a mediátorů z buněk, jejichž působením na lokální receptory se rozvíjejí typické časné příznaky alergické reakce. Charakter příznaků závisí na místě, kde reakce probíhá. Společným znakem je vazodilatace a zvýšená propustnost kapilár, podráždění nervových zakončení, spasmus hladkých svalů a hypersekrece žláz. Současně do místa reakce vcestují i další buňky (eozinofily) a právě zánět s převahou zastoupení eozinofilních buněk je podstatou chronických alergických onemocnění zejména v respiračních traktu (alergická rinitida, rinokonjunktivitida, rinosinusitida, bronchiální astma).
Mechanismus působení SAIT
Cílem imunologického ovlivnění těchto dějů je potlačit patologickou převahu cytokinové produkce Th2 lymfocytů směrem ke zvýšení tvorby cytokinů produkovaných Th1 lymfocyty, tj. především interferonu INF-g a IL-12. Jako nejvýznamnější se jeví aktivace T regulačních lymfocytů a tvorba blokujících protilátek izotypu IgG4.
Alergické onemocnění vzniká v důsledku nevyvážené imunitní odpovědi na alergen, při níž jsou vytvářeny alergen-specifické protilátky IgE. Jsou tvořeny v B-lymfocytech a jejich tvorba je závislá na vzniku pomocných Th2 lymfocytů produkujících ve zvýšené míře interleukin IL-4, IL-5 a IL-13. Samotná existence alergen-specifických Th2 lymfocytů však ke vzniku alergie nestačí, jelikož jsou přítomny i u nealergiků. Potlačují proliferaci a expresi cytokinů tvořených Th1 a Th2 lymfocyty a ovlivňují i činnost antigen-prezentujících buněk. Regulační T-lymfocyty jsou definovány na základě jejich funkce. Řadíme sem např. CD4+CD25+ lymfocyty, které exprimují transkripční faktor FOXP3, dále existují také regulační T-lymfocyty (Treg1) exprimující interleukin IL-10 a transformující růstový faktor TGF-b. Tyto dva typy regulačních T-lymfocytů hrají největší roli v potlačení alergických symptomů. Další typ regulačních T-lymfocytů (Th3) produkuje IL-4, IL-10 i TGF-b a vzniká v důsledku orální aplikace antigenu např. při sublinguální alergenové imunoterapii. Léčbou SAIT se mění rovnováha mezi populacemi efektorových a regulačních lymfocytů, které regulují periferní toleranci, avšak tuto porušenou toleranci je možno znovu „naprogramovat“ aplikací vysoké dávky alergenu. SAIT vede ke vzniku regulačních T-lymfocytů secernujících interleukin IL-10 nebo TGF-b a schopných potlačovat imunitní odpověď mediovanou IgE protilátkami. Současně však také vyvolávají produkci protilátek IgG4 a IgA v B-lymfocytech. Imunomodulační vliv alergenové imunoterapie zasahuje komplexně do celého řetězce alergické reakce, od prezentace antigenu přes zásah do dysbalance cytokinové produkce Threg, Th0, Th1 a Th2 lymfocytů až po snížení počtu a aktivity efektorových buněk zánětu v cílových orgánech.
Mechanismy působení alergenové imunoterapie se odlišují v závislosti na způsobu aplikace alergenové imunoterapie a účinkují na odlišných lymfatických drahách. Sublinguální podávání působí, na rozdíl od podávání subkutánního, cestou lymfatického systému. Její význam nespočívá v přímém přestupu z ústní sliznice do krve, ale alergen je zachycen dendritickými buňkami sliznice s následnou fagocytózou, makropinocytózou nebo endocytózou. Dendritické buňky následně dozrávají a migrují do proximálních lymfatických uzlin, které podporují navození slizniční tolerance prostřednictvím produkce IgG4 blokujících protilátek a indukci T-lymfocytů se supresivními funkcemi. V časné fázi po pohlcení alergenu se do procesu zapojuje systém vrozené imunity spolu se specifickými protilátkami.
Při subkutánní aplikaci se zánětlivá aktivita objevuje v místě vpichu už v průběhu první hodiny po aplikaci a narůstá v závislosti na čase. Expozice alergenu v průběhu SAIT nespouští regulaci pozitivní zpětnou vazbou zprostředkovanou protilátkami IgE, která by měla za následek zvýšenou sekreci IL-4 a syntézu IgE. Vysoké dávky alergenu však podporují zapojení nízkoafinitního receptoru FceRII (CD23), který je znám jako regulátor negativní zpětné vazby u odpovědí závislých na IgE.
Indikace SAIT
SAIT je indikována u pacientů s alergickým onemocněním respiračního traktu (alergickou rýmou a bronchiálním astmatem alergického fenotypu) a u pacientů se závažnou celkovou reakcí na jed blanokřídlého hmyzu. Alergologickým vyšetřením musí být prokázána přecitlivělost I. typu (IgE mediovaná) na určitý alergen a současně příčinná souvislost mezi expozicí tomuto alergenu a vznikem obtíží. To znamená, že k indikaci SAIT nestačí pouze testační (kožní testy)/ laboratorní (specifické IgE) průkaz senzibilizace na daný alergen, ale pacient musí mít klinické projevy alergie při kontaktu s tímto alergenem.
U každého pacienta je nutno individuálně zvážit přínos a rizika. SAIT nepodáváme pacientům s maligními a závažnými interními chorobami, pacientům s aktivním autoimunitním onemocněním. Gravidita představuje pouze relativní kontraindikací, jelikož nikdy nebyl prokázán teratogenní účinek léčby. Nemělo by se však v tomto období s terapií začínat pro existující riziko anafylaktické reakce v iniciální fázi, s udržovací léčbou je však možno v těhotenství pokračovat. Relativní kontraindikací je i těžký průběh atopického ekzému.
Vždy je nutná kontrola a případná úprava souběžně užívané léčby (betablokátory, ACE inhibitory). U těchto jedinců je možné tuto vakcinaci provádět, ale pacient musí být pečlivě kardiologicky sledován, včetně pravidelného monitorování krevního tlaku a EKG záznamu.
SAIT obvykle nezahajujeme u dětí před dovršením 5. roku věku a u osob starších 65 let pro nedostatek dat z klinických studií. U pacientů s astmatem je nutno v celém průběhu léčby SAIT udržovat plnou kontrolu nad astmatem (FEV1 nad 70 % n.h.). Důležitou kontraindikací je špatná spolupráce pacienta (no-compliance). V případě astmatu užíváme SAIT zejména u pacientů s lehkou formou onemocnění s jednoznačně prokázaným alergickým fenotypem, nejčastěji při současném onemocnění astmatem a alergickou rýmou. V posledních letech byly publikovány i studie prokazující efekt SAIT roztočovými SQ tabletami v léčbě těžké formy alergického astmatu s nedostatečnou kontrolou. Na základě jejich výsledků byla SAIT roztočovými SQ tabletami včleněna do mezinárodního doporučení stupňovité léčby astmatu. Přehled indikací a kontraindikací alergenové imunoterapie je uveden v tabulkách.
INDIKACE ALERGENOVÉ IMUNOTERAPIE |
Indikace u rýmy a astmatu |
Prokázána přecitlivělost I. typu ( IgE mediovaná) na daný alergen |
Symptomy provokovány kontaktem s alergenem |
Léčba antihistaminiky a topickými steroidy nestačí udržet přijatelný klinický stav |
Symptomy přetrvávají po delší období či trvají celou pylovou sezonu |
Pacient odmítá dlouhodobou symptomatickou terapii |
Současné postižení i dolních dýchacích cest |
Nežádoucí účinky symptomatické terapie |
Předpoklad dobré dlouhodobé compliance pacienta |
Indikace u alergie na jed blanokřídlého hmyzu |
Proběhlá těžká systémová alergická reakce projevující se respiračními a/nebo kardiovaskulárními příznaky a hypersenzitivita vůči hmyzímu jedu je prokázána kožním a/nebo průkazem specifických IgE protilátek |
KONTRAINDIKACE ALERGENOVÉ IMUNOTERAPIE |
Závažné celkové onemocnění (imunologická, kardiovaskulární, maligní, endokrinní, metabolická a chronická infekce) |
Současně podávaná terapie inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a betablokátory (včetně topické oční formy) – důvodem je obtížné zvládnutí případné anafylaxe v průběhu léčby |
Děti mladší 5 let a pacienti starší 65 let (neplatí u alergie na jed blanokřídlého hmyzu) |
Nedostatečná compliance pacienta |
Závažné poruchy psychiky |
Těžké astma s trvale sníženými plicními funkcemi (FEV1 pod 70% n.h.) |
Nežádoucí účinky symptomatické terapie |
V diagnostice i léčbě se současné době v ČR užívají pouze rutinně vyráběné standardizované alergeny, které jsou připravovány jako extrakt z přírodních nebo uměle kultivovaných alergenních zdrojů. Pro výrobce SAIT je doporučována standardizace na celkovou alergenní potenci extraktu (tzv. biologická aktivita) a na množství hlavního (dominantního) alergenu v hmotnostních jednotkách (mg/ml). Složení alergenové imunoterapie je navíc určováno a standardizováno pomocí dalších metod (izoelektrická fokusace, SDS-PAGE elektroforéza, IgE imunoblotting, CRIE-křížová radioimunoelektroforéza). U nás se prakticky jedná o přípravky firem ALK-Abelló, Stallergenes a Allergy Therapeutics. Jsou vyráběny moderními postupy tak, aby splňovaly kritéria evropského regulátora EMA, zároveň má každý výrobce vlastní a odlišný postup zpracování, standardizace a kontroly, který se odráží v odlišnostech komplexnosti složení, definice jednotek, potenci a obsahu hlavních alergenních složek, formulaci léčiva a podobně. Vzhledem k tomu že se AIT léčiva odlišují úrovní a rozsahem celkové evidence (EBM), doporučují mezinárodní směrnice hodnotit každé léčivo zvlášť a vyvarovat se použití tzv. skupinového efektu (class efekt). Zároveň nejnovější platné evropské směrnice EAACI doporučují používat jenom standardizované léčiva na AIT které mají prokázanou účinnost kvalitními a robustními studiemi. Na českém trhu požadavky registrace a úhrady splňují tyto terapeutické alergeny: extrakt pylu travin, extrakt pylu břízy (břízovitých), extrakt roztočů a extrakt blanokřídlého hmyzu (vosa, včela); extrakt ambrozie je zatím pouze registrován, v době publikace článku neměl ještě stanovenou úhradu. Terapeutické extrakty alergenu psa a kočky jsou zatím stále podávány, ale jejich distribuce bude ukončena. Lze předpokládat, že nabídka terapeutických, ale i diagnostických alergenů se bude zřejmě v průběhu dalších let měnit.
Indikaci a vlastní vedení léčby vždy provádí lékař-specialista v oboru alergologie a klinické imunologie
Aplikace injekční formy alergenové imunoterapie musí být prováděna vždy ve zdravotnickém zařízení, které je dostatečně personálně i přístrojově vybaveno pro případ nutnosti řešení eventuálně vzniklé akutní anafylaktické reakce. Před zahájením terapie musí být pacient (nebo jeho rodič či zákonný zástupce) podrobně seznámen s celou problematikou léčby a měl by být podepsán informovaný souhlas s léčbou. Čím dříve ve vztahu k prvním symptomům choroby je léčba zahájena, tím je její efekt vyšší.
Formy specifické alergenové imunoterapie
1. Forma subkutánní: depotní injekce aplikované do paže ve dvou fázích (vzestupné, trvající obvykle 3–4 měsíce s frekvencí aplikace 1–2x týdně a udržovací s frekvencí aplikace 1x za 4–6 týdnů). Aplikace musí být prováděna vždy na pracovišti vybaveném ke zvládnutí anafylaktické reakce s vyškoleným personálem. U pacientů se sezonní pylovou alergií existují i předsezonní (zkrácené) formy terapie. Nejčastěji se aplikuje 6 injekcí v průběhu 3 měsíců před začátkem pylové sezony, zde ale často nedochází k dlouhodobému efektu léčby. Po každé aplikaci musí být pacient 30 minut sledován zdravotnickým personálem.
2. Forma sublinguální: alergenový extrakt je aplikován ve formě rozpustných tablet nebo formou roztoku (v ČR jsou tablety zatím dostupné pouze pro alergeny pylu travin a alergeny roztočů, SLIT není dostupná pro léčbu hmyzí přecitlivělosti). Alergen je zachycen dendritickými buňkami sliznicí dutiny ústní (sliny mají omezenou proteolytickou aktivitu vůči alergenů, takže aplikace pod jazyk alergen nelikviduje) a její aplikace je častější, v optimálním případě denně. První dávka alergenu by měla být vždy podána v ambulanci ošetřujícího alergologa s následným 30minutovým sledováním. Léčbu je vždy nutno přerušit při akutním horečnatém onemocnění či při narušení celistvosti sliznice dutiny ústní. Tato forma léčby byla vyvinuta jako bezpečnější a pro pacienty méně časově zatěžující.
Účinnost obou forem aplikace je podle dostupných studií téměř totožná, sublinguální aplikace má však ve srovnání s injekční aplikací některé významné výhody: menší rizikovost, téměř nulový výskyt celkové anafylaktické reakce, umožňuje domácí léčbu, odpadá nutnost dojíždění pacienta na injekci do zdravotnického zařízení, tudíž zvyšuje se rapidně compliance pacienta. Podmínkou účinnosti je ale použití podstatně vyšších terapeutických dávek ve srovnání s terapií subkutánní. Další podmínkou účinnosti je její včasné a dostatečně dlouhé trvání. Čím je s léčbou započato dříve, tzn. v době, kdy ještě nejsou přítomny chronické zánětlivé změny na sliznicích, tím je efekt léčby větší. Proto se doporučuje zahájit léčbu již v dětském věku, nejpozději v časné dospělosti. Jako významný benefit SAIT je v poslední době zdůrazňováno preventivní a dlouhodobé působení. Zhodnocení efektu léčby je možné pouze sledováním frekvence a intenzity alergických příznaků a spotřeby úlevové terapie. Laboratorní změny ani pokles kožní reakce na daný alergen po SAIT nekorelují s klinickou účinností SAIT a nelze je v praxi využívat k jejímu hodnocení. Délka léčby u všech forem SAIT je 3–5 let. Léčba alergenovou imunoterapií je přísně individuální. Kromě celkového zdravotního stavu pacienta je nejdůležitější typ alergenu, na který je pacient přecitlivělý, průkaz kauzality (příčinnosti) tohoto alergenu u polyvalentních alergiků a vyhledávání tzv. hlavního (dominantního) alergenu, jehož tolerance může zlepšit dlouhodobý stav a kvalitu života pacienta. Toto je důvodem, proč se nelze při indikaci opírat pouze o výsledky hodnot specifických IgE protilátek.
I v průběhu SAIT je nutné dodržovat další léčebná i režimová opatření. V některých případech je vhodné i během terapie užívat antihistaminika, antileukotrieny či lokální kortikosteroidy. Samozřejmostí je snaha eliminace alergenu či minimalizace kontaktu s alergenem. Pro pacienta s celkovou alergickou reakcí na jed blanokřídlého hmyzu v anamnéze, který podstoupil léčbu alergenovou imunoterapií, platí, že musí být vždy vybaven „pohotovostním balíčkem“ a adrenalinovým autoinjektorem.
Rizika léčby
Vzhledem k tomu, že při alergenové imunoterapii je do organismu vpravována látka, která je příčinou alergie, nelze ani při správném provedení aplikace vyloučit možnost vzniku nežádoucí reakce, která se může během léčby objevit kdykoliv. Častější výskyt je v průběhu iniciální fáze se vzestupným dávkováním, při použití injekčních forem a při užití zrychlených aplikačních schémat. U depotních alergenů je navázán alergen na minerální nosič (kalcium fosfát, hydroxid hlinitý) nebo tyrozin. Tímto je zajištěno postupné uvolňování účinné látky z místa aplikace (vpichu), je možno tímto prodloužit interval mezi jednotlivými aplikacemi, snížení počtu injekcí i riziko reakcí.
Při provádění alergenové imunoterapie se mohou vyskytnout dva typy nežádoucích reakcí, místní a celkové.
Místní reakce v případě užití injekční subkutánní formy vznikají v místě vpichu a objeví se většinou během 20–30 minut jako svědivý erytém, edém, kopřivkový pupen. Někdy se může objevit za delší dobu (po několika hodinách) po vpichu bolestivý podkožní infiltrát o průměru několika centimetrů. Místní reakce u léčby sublinguální vznikají záhy po aplikaci a projeví se pálením v ústech, eventuálně mírným edémem sliznice. K potlačení opakovaných nepříjemným lokálních reakcí lze použít „clonu“ antihistaminik nebo snížit dávku. Při použití terapie, kde je alergen navázán na hydroxid hlinitý (Alutard SQ), se mohou v místě vpichu po několika dnech vytvořit a přetrvávat po delší dobu podkožní uzlíčky, které se dokonce mohou i aktivovat při větší expozici alergenu. Většinou spontánně vymizejí a nevyžadují úpravu dávkování.
Systémové reakce jsou charakterizovány celkovými příznaky a projevy jsou lokalizované mimo oblast aplikace (vpichu) léku. Výrazně častěji vznikají u injekčních forem aplikace a k jejich rozvoji dochází během několika málo minut po aplikaci. Projeví se většinou jakou generalizovaný pruritus a erytém, urtikarie, rýma, kašel a spastická dušnost, eventuálně celková anafylaktická reakce s hypotenzí s příznaky kardiopulmonálního selhání. Obecně platí, že čím časněji reakce nastane, tím horší je prognóza ve smyslu komplikovaného průběhu léčby.
Přes všechny tyto možné nežádoucí reakce je specifická alergenová imunoterapie (včetně její subkutánní formy), pokud je prováděna lege artis, léčbou bezpečnou s minimálním rizikem vzniku systémových reakcí a anafylaxe.
Klasifikace systémových reakcí podle Evropské akademie alergologie a klinické imunologie
KLASIFIKACE SYSTÉMOVÝCH REAKCÍ PŘI ALERGENOVÉ IMUNOTERAPII |
0. Žádné symptomy nebo nespecifické |
I. Lehké systémové reakce (rýma, urtikarie, mírné astma) |
II. Středně těžké systémové reakce (pomalu vznikající generalizovaná urtikarie a/nebo středně těžké astma) |
III. Těžké (ne život ohrožující) systémové reakce (rychle vznikající generalizovaná urtikarie a/nebo těžké astma) |
IV. Anafylaktický šok (okamžitě se rozvíjející reakce: urtikarie, erytém, exantém, pruritus, stridor, angioedém, astma, hypotenze, alterace vědomí, kardiopulmonální selhání) |
Specifická alergenová imunoterapie, indikace i její provedení, jsou v ČR striktně vázány na obor alergologie a klinická imunologie. U pacientů s alergickou rýmou byl jednoznačně prokázán pokles intenzity a frekvence nosních, očních a průduškových příznaků provázený zlepšením kvality života a snížením potřeby úlevové medikace, a to jak při sublinguálním, tak při subkutánním podávání. Navíc u trávové SQ SLIT tablety byl prokázán při perenniální léčbě efekt modifikace nemoci, dlouhodobý přetrvávající efekt (definován EMA) u dospělých a prevence vzniku astmatu u dětské populace. Taky u břízové a trávové AR byl pro SQ SCIT prokázán dlouhodobý pozitivní vliv na prevenci astmatu v zatím nejdelší studii, trvající 10 let. Zajímavá a doposud unikátní evidence u roztočové SQ SLIT tablety potvrdila také pozitivní efekt v léčbě astmatu u dospělých a významné snížení rizika exacerbací za současné redukce léčby inhalačními kortikosteroidy.
MUDr. Iva Pončáková
Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha